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Inhaltsverzeichnis
Auge
Belastungstest
Gynäkologie
Hauterkrankungen
Mikrobiologie
MYKOPLASMOSE
Oxphos-Erkrankungen
Quadriplegie
Röntgenbilder Pugnax
ZNS und PNS
Oxphos-Erkrankungen

Molekularmedizin

Die Oxphos-Krankheiten präsentieren sich als mitochondriale Erkrankungen des Energiestoffwechsels. Mitochondriale Erkrankungen führen auf morphologische, biochemische oder congenitale Dysfunktionen in der Energiegewinnung zurück und bezeichnet man diese Störungen im mitochondrialen Energiehaushalt als Oxphos-Erkrankungen. Von diesen Erkrankungen sind vorwiegend das endokrine System, das Zentralnervensystem, Herz und Muskulatur betroffen. Klinische Symptome einer Oxphos-Erkrankung zeigen sich in :

nekrotisierender Enzephalopathie,
idiophatische eosinophile Enzephalitis = mitochondriale Enzephalitis = pug dog encephalitis,
Myelitis und folgende degenerative Prozesse der Nervenbahnen des Rückenmarkes,
DCM = Dilatative Cardiomyopathie,
Myopathie,
Diabetes Mellitus,
Endokrine Störungen

Bei obigen Erkrankungen liegen auch entsprechende genetische Defekte in der DNA des
Genoms des Nukleus vor.

Die Mitochondriopathien sind molekularmedizinisch noch nicht gesamt erfaßt, die Forschung läuft mit größtem Interesse und immer weitere Erkrankungen des Menschen und natürlich auch der Tiere, deren Basisdefekte bis vor kurzem noch nicht erkannt wurden, bzw. einer anderen Kategorie zugeordnet waren, werden nun laufend biochemisch vollkommen neu erfaßt und den Oxphos-Erkrankungen zugeordnet. Auch in der Genetik haben sich mit den Mitochondriopathien ganz neue Gesichtspunkte ergeben. Bisher war man der festen Überzeugung, dass ausschließlich die Chromosome des Zellkernes die Erblichkeit eines Defektes beherrschen. Nun aber hat sich durch moderne Forschungsarbeiten der Molekularmedizin gezeigt, dass auch das Genom der Mitochondrien, der Energiekraftwerke der Zelle außerhalb des Zellkernes, einen schwerwiegenden Einfluß auf die Erblichkeit bestimmter Erkrankungen ausübt. Während Schäden im chromosomalen Genom repariert werden können, verlaufen Störungen in der Erbsubstanz der Mitochondrien irreversibel.Tritt im mitochondrialem Genom ein Fehler auf, wird er unrepariert vervielfältigt. Dieser additive Prozess erklärt auch das Fortschreiten der Schwere der Erkrankung mit zunehmendem Alter des Probanden.

Nicht immer sind Mitochondriopathien mit einer Vererbbarkeit verbunden. Oxphos-Erkrankungen können ebenso erworben sein. Die Energiekraftwerke der Zelle können auch aus nicht erblichen Gründen einer Störung unterliegen. Diese Störung wird dann von außen an den Körper herangetragen durch Umwelteinflüsse, wie z.B. Medikamente, Vergiftungen, Infektionen, aber auch und vor allem die Ernährung spielt hier eine entscheidende Rolle. Auch die Energieversorger der Körperzelle benötigen wiederum Treibstoff, damit sie überhaupt funktionieren können. Dieser Treibstoff ist das Steroid 'Cholesterin'. Ohne Cholesterin kann ein Mitochondrium seiner Aufgabe nicht mehr gerecht werden und die Körperzelle nicht mehr versorgen. Ohne Cholesterin sterben Mitochondrien und mit ihnen die Zellen. Es kommt daher auch der Ernährung eine ganz besondere Rolle zu. Unbedingt ist darauf zu achten, dass die Mitochondrien ausreichend mit ihrem lebenswichtigen Treibstoff Cholesterin über die Ernährung des Probanden zu versorgen sind. Hier ist natürlich vom gesunden Cholesterin die Rede und ist dieses unbedingt über die Nahrung abzusichern. Schädliches Cholesterin steht dem Einbau des gesunden in die Mitochondrien der Körperzellen im Wege und es muß dem Körper auch ein ausreichendes Depot an Vitaminen und Mineralien zur Verfügung gestellt werden, da vor allem Vitamine als Katalysatoren für den Mineralstoffwechsel im Körper dienen und dieser wiederum für den Einbau anderer essentieller Stoffe verantwortlich ist, wie u.a. Cholesterin in die Zellen zu den Mitochondrien transportiert. Bei Mitochondriopathien ist daher auch immer die Ernährung des Probanden vornehmlich zu überprüfen.

Unter der Bezeichnung Oxphos versteht man die oxidative Phosphorylierung, wobei es sich um die Atmungskette, die einen Teil des Energiestoffwechels der Zelle präsentiert, handelt. Die Atmungskette stellt eine Elektronentransportkette dar, bzw. eine Kette von Redox-Molekülen, die aus Sauerstoff- und Phosphorverbindungen bestehen, denen sich die Mitochendrien zur Versorgung der Zelle, also zur Energiegewinnung, bedienen. Dieser Elektronentransport ist mit der Aufnahme und Abgabe von Proteinen verbunden.

Die Mitochondrien wiederum sind Organe - Organellen - der Körperzellen und stellen die Energiekraftwerke der Zelle dar. Des weiteren sind Mitochondrien auch für den Stoffwechsel, u.a. Kalzium, Eisen .... betreffend, zuständig. Mitochondrien verfügen über eine eigene Erbsubstanz und besitzen ihr eigenes, selbständiges Genom, welches sich vom Genom des Nukleus unterscheidet.

Oxphos-Erkrankungen gewinnen zunehmend an Bedeutung, da in den letzten Jahren ein eklatanter Anstieg dieser Erkrankungen auffällig wurde. Unter diesen mitochondrial gesteuerten Krankheiten finden wir schwerste, angeborene Defekte, die bereits bei Neonaten sehr bald zum Exitus führen, wie auch Erkrankungen, die analog zum normalen Alterungsprozess verlaufen. Diese Vielfalt der unterschiedlichen Ausprägung der Störung begründet sich darin, daß jedes Mitochondrium über 10 Kopien seines Genoms verfügt, aber nicht jede Kopie über die gleiche Anzahl von Defektgenen. Darüber hinaus enthält eine Körperzelle viele dieser Organellen, Leberzellen z.B. bis zu 2000 Mitochondrien pro Zelle. Der Grad der Erkrankung und auch die Form der Störung hängen daher nicht nur vom genetischen Defekt im nukleären Genom der Körperzelle ab, sondern ebenfalls vom Anteil der mitochondrialen Defektgene und der Anzahl der Mitochondrien mit diesen Genomdefekten in der Zelle selbst. Die mitochondriale DNA ist wesentlich anfälliger für Mutationen, als die chromosomale des Nukleus. Da im Gegensatz zur chromosomalen die mitochondriale DNA über keinen Reparaturprozess verfügt, kommt es mit zunehmenden Alter zu einer additiven Erhöhung mitochondrialer Defektgene und erklärt dies den progressiven Verlauf der nukleären Oxphos-Erkrankungen. Bis auf die akute, nekrotisierende Enzephalopathie (perakute Nekrose des Hirnstammes) und sofern die Störung nicht dermaßen ausgeprägt ist, daß sie bereits bei Neonaten zum baldigen Tode führt, handelt es sich bei diesen Erkrankungen um chronische mit progressivem Verlauf. Mitochondriale DNA-Defekte werden immer maternal vererbt, chromosomale von beiden Elternteilen. Die Ausprägung und der Verlauf der Störung hängt immer von der Anzahl der defekten mitochondrialen und chromosomalen Gene, also vom Grad der Heteroplasmie ab, wobei die Ausprägung der Störung oft gewebespezifisch ist.

Nachdem ich mir nun erlaubt habe, die Basisdefekte, welche nachstehenden Erkrankungen zugrunde liegen, näher zu bringen, sowie auf die Erblichkeit einzugehen (autosomal dominant, sowie polygen determiniert mit Schwellencharakter unter Berücksichtigung des Grades der Heteroplasmie), werde ich die Oxphos-Erkrankungen im einzelnen, wie folgt, ausführen :

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Leigh Syndrom - nekrotisierende Enzephalopathie

AUTOSOMAL DOMINANTE SUBAKUTE NEKROTISIERENDE ENZEPHALOPATHIE

im nachstehenden kurz SNE genannt, und werde ich diese im Zusammenhang mit der hypertrophen Cardiomyopathie, im folgenden kurz DCM = dilatative Cardiomyopathie, weitgehend abhandeln :

Das Leigh-Syndrom, im weiteren kurz LS genannt, stellt eine der häufigsten mitochondrialen Erkrankungen im juvenilen Alter, beim Hund manifstiert sich der Ausbruch bis spätestens zum 2. Lebensjahr, dar. LS bricht häufig im Rahmen einer viralen Infektion aus und betrifft den Hirnstamm und den Thalamus. Bei Krankheitsfortschritt kommt es zu neurologischen Symptomen, wie Chorea minor, cerebellärer Ataxie, Spastik, peripherer Neuropathie und generalisierter Hypotonie. Die Erkrankung geht meist mit einem weiteren mitochondrialen Defekt der Zellatmung einher, der DCM - Herzmuskelhypertrophie.Beim gemeinsamen Auftreten dieser beiden mitochondrialen Gendefekte spricht man von der

KARDIOENZEPHALOMYOPATHIE - dieser Symptomkomplex ist dermaßen schwerwiegend, daß er meist bereits ante partem zum Fruchttod führt bzw. sehr bald nach der Geburt zum plötzlichen Kindstod. Bei betroffenen Jungtieren tritt der Exitus meist sehr bald nach Auftreten der ersten Symptome ein.

In der molekulargenetischen Diagnostik sind bei der nekrotisierenden Enzephalopathie meist Mutationen im x-chromosomalen PDHA1-Gen nachweisbar. Der Defekt vererbt sich dominant mit variabler Penetranz auf Grund der mitochondrialen und nukleären Heteroplasmie. Rezessivität ist bei einigen Fällen des Leigh-Like Syndroms, wie der Kardioenzephalomyopathie, nicht auszuschließen und wurden bereits diesbezügliche rezessive Untergene vorgefunden.

Diesbezügliche molekulargenetische Untersuchungen werden dzt. von der Universitätsklinik Bern, Institut für Genetik, durchgeführt und wird um Material betroffener Tiere gebeten.

AKUTE bzw. PERAKUTE NEKROTISIERENDE ENZEPHALOPATHIE :
im nachstehenden kurz als ANE bezeichnet benötigt zu ihrer Entstehung Fremd-DNA als Auslöser, wobei die einzelnen Mechanismen weitgehend noch nicht geklärt sind und daher noch in Erforschung befindlich. Mutationen im RANBP2-Gen wurden bisher nachgewiesen. Das Blutbild - die klinische Chemie - ist meist weitgehend unauffällig. Die Erkrankung wird mit Infektionen des Herpesvirus 6 Variante Typ B, sowie mit Viren der Influenza A und H1N1-Influenzainfektionen in Zusammenhang gebracht. Bei Sektionen läßt sich meist keine Viren-DNA mehr nachweisen. Da Makrophagen (bestimmte weiße Blutkörperchen) und mitunter auch T-Zellen im betroffenen Hirngewebe nachgewiesen werden, geht man derzeit vom Verdacht einer Fremd-DNA-Triggerung durch bestimmte, oben genannte, Vireneiweiße bzw. Bakterieneiweiße aus. Hier tötet nicht der Erreger per se den Probanten, sondern es handelt sich um eine letale Immunantwort, wobei Makrophagen die Zellen des Hirnstammes und des Thalamus zerstören. Diese tödliche Antigen- Antikörper- Reaktion kann ihren Ursprung im defekten RANBP2-Gen finden. Diese Erkrankung verläuft progressiv höchst akut und die Prognose ist bisher infaust.

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pug dog encephalitis

auch als IDIOPHATISCHE EOSINOPHILE ENZEPHALITIS bzw. MITOCHONDRIALE ENZEPHALITIS bezeichnet :

Bei der Pug Dog Encephalitis kurz PDE genannt, handelt es sich um eine nekrotisierende Meningoenzephalitis, kurz NME genannt. Eine Meningoenzephalitis stellt eine Enzephalitis (Hirnentzündung) einschließlich einer Entzündung der Hirnhaut (Meningits) dar. Ist zusätzlich auch das Rückenmark entzündet (Myelitis) wird diese Gesamtsymptomatik als Enzephalomyelitis bezeichnet, wobei mir kein Fall bei der mitochondrialen Enzephalitis bekannt geworden ist, der diese Gesamtsymptomatik aufzeigt. Im allgemeinen handelt es sich bei einer Enzephalitis, bzw. bei der Meningoenzephalitis und auch der Enzephalomyelitis um eine Infektion, die durch bestimmte Erreger (Viren, Bakterien, mitunter auch Aspergillen u.a.) verursacht wird. Die akute nekrotisierende Meningoenzephalitis wird am ehesten ausgelöst durch Infektionen mit Influenza-Viren, Herpes, Meningokokken, Streptokokken, Staphylococcus Pseudintermedius (der oft bei geburtsgestressten Saugwelpen hochgradig das Gehirn besiedelt, da diese Welpen in der Regel zu wenig Globuline in den ersten 24 Stunden über die Muttermilch auf Grund des Geburtsstresses aufnehmen können, bzw. der Darm die Aufnahme einschränkt), Brucellen und andere Erreger. Am ehesten können hier feinstrukturelle Untersuchungen des betroffenen Gewebes Aufschluß bringen, eine Methode, die allerdings am lebenden Patienten nur erschwert möglich ist und allenfalls über eine Liquorentnahme gelingen möge. Nicht immer wird der Erreger im betroffenen Gewebe vorgefunden und es ist auch nicht immer möglich, die entsprechende Fremd-DNA post mortem nachzuweisen. In der Regel findet man bei erregercausalen Enzephalitiden Makrophagen, im besonderen neutrophile Granulozyten, die ihre NETs im Gewebe ausgebildet haben. Die Bezeichnung NETs leitet sich von 'Neutrophil Extracellular Traps' ab. Neutros besitzen die Fähigkeit, eine Matrix freizusetzen, die aus Chromatin und Granulaproteinen besteht. Diese granulozytären Chromatin- und Eiweißnetze binden Bakterien und zerstören diese. Nicht selten wird bei einer infektiösen Meningoenzephalitis der Erreger per se oft nicht mehr bei der Sektion vorgefunden, sondern Neutros, die das infizierte Gewebe durchziehen. Auf Grund der freigesetzten Matrix der Neutros wird bei den Bakterien die Neutose eingeleitet. Unter der Neutose versteht man den Zelltod der Bakterien. Dies ist oft der Grund, weshalb der Auslöser selbst oft nicht mehr gefunden wird. Mittels einer Spezialchemie (wird dzt. nur von einigen Forschungslabors durchgeführt) läßt sich die Erbsubstanz der neutrophilen Granulozyten einfärben und macht somit die Ausbildung der NETs sichtbar. Bei erregerinduzierten, entzündlichen Prozessen des Gehirns strömen, wie bei allen Gewebeinfektionen, Neutros direkt in das betroffene Gewebe ein. Diese Makrophagen benötigen hiefür nicht die Blutbahn, sondern können das Gewebe direkt durchwandern. Neutros fressen Bakterien förmlich auf und zwar mit enormer Geschwindigkeit. Werden bei Sektionen im erkrankten Gewebe nur Neutros aufgefunden, handelt es sich um eine frische Infektion. Bei Vorliegen auch von Monozyten besteht die Infektion bereits länger in diesem bestimmten Bereich und kann chronischen Charakter zeigen. Auf Grund der entzündlichen Prozesse einer erregerinduzierten Enzephalitis, kann es in der Folge zur Nekrose des betroffenen Gewebes kommen. Oft sind hiefür auch Viren- und Bakterientoxine verantwortlich. Grundsätzlich ist die primär infektiöse von der idiopathischen Enzephalitis zu unterscheiden, bei der andere, weitere feinstrukturelle Untersuchungen erforderlich sind, welche erst eine Abgrenzung von der viralen oder bakteriellen und einer möglichen erblichen, mitochondrialen Enzephalitis ermöglichen.

Die echte, also chromosomal verursachte PDE darf ich hier in drei Erscheinungsformen aufgliedern, wobei ich bei der PDE erwähnen möchte, daß diese hoch erbliche Krankheit noch weitgehend in Erforschung steht und der Trigger derzeit nur vermutet werden kann. Jedenfalls handelt es sich ebenfalls um einen Defekt in der Zellatmung, der chromosomal, nukleär vorhanden sein muß, um überhaupt ausbrechen zu können und deren Geschwindigkeit des letalen Verlaufes wiederum vom Grad der Heteroplasmie abhängt :

diffuse Pug Dog Encephalitis - Dauer des Krankheitsverlaufes zwischen 2 bis 7 Wochen.
fokale Pug Dog Encephalitis - Dauer des Verlaufes 3 bis 6 Monate
okulare Pug Dog Encephalitis - Dauer länger als 6 Monate, manchmal 1 1/2 Jahre

Ausbruch der Erkrankung : frühestes Alter - 6 Monate, spätestens mit 6 Jahren.

Die diffuse PDE betrifft das gesamtge Gehirn und seine Häute, die fokale beschränkt sich auf einige Bezirke im Gehirn und die okulare betrifft zuerst den Sehnerv und breitet sich langsam über das Gehirn aus. Die PDE ist immer eine NME (nekrotisierende Meningoenzephalitis) und endet immer letal. Wird dennoch eine Behandlung erwogen, kann diese ausschließlich in Immunsuppressiva zu finden sein. Bei Prednisolon stellte sich bei den Probanten in Forschungsstudien ein längerer Erfolg ein, als bei Dexamethason, also die Probanten schritten in der Symptomatik bei Prednisolon langsamer voran. Bis dato ist keine Heilung dieser Krankheit bekannt. Prognose immer infaust.
Die PDE kann als chronisch, einschleichende Enzephalitis gesehen werden. Die Symptome beginnen langsam und schreiten allmählich progressiv voran. Zu den Symptomen gehören :
unkoordinierte Bewegungen, ataktischer Gang, Schiefhaltung des Kopfes, Nackensteifheit, Torkeln, Hinfälligkeit, die Probanten gehen im fortgeschrittenen Stadium mit dem Kopf gegen Wände und Gegenstände, Gedächtnisverlust, Demenz, Erblindung und im Endstadium Krämpfe und Circling. Die okulare Form beginnt zuerst mit Erblindung und Weitstellung der Pupillen und schreitet sehr langsam in der Symptomatik voran, manchmal brechen die restlichen Symptome erst nach 1 Jahr durch. Die PDE ist eine autoimmune Erkrankung und in einigen Fällen der mitochondriären wird auch Fremd-DNA als Trigger vermutet, da man in einigen Fällen im betroffenen Gewebe neben Eosinophilen und Plasmazellen auch vereinzelt Neutros vorfand.
Bei der Pug Dog Encephalitis findet man im betroffenen Gehirngewebe neben Eosinophilen, IgG-Zellen in großer Anzahl, vor allem B-Lymphozyten, die sich zu Plasmazellen formieren und Auto-Antikörper produzieren. Diese Auto-Antikörper zerstören die eigenen Hirnzellen und verursachen daher die Nekrose (Absterben der eigenen Gewebezellen).
Molekulargenetisch wurde bereits in den USA ein Marker gefunden, der diese Krankheit auslösen könnte. Der Gendefekt liegt demnach am Chromosom 12/3. Hier befinden sich die Gene : DRB, DQA, DQB und DLA, die miteinander verlinkt sind. Die Ursache für die Entstehung dieser Erkrankung wird derzeit im Leukozyt-Antigen DLA gesehen, welches die Fehlsteuerung der B-Lymphozyten, also der IgG-Antikörper, die im betroffenen Gewebe massiv vorgefunden werden, auslöst. Die Erblichkeit des Defektes ist hoch, die Übertragung des Genes mit doppeltem Marker im Chromosom liegt bei 100 %, wobei bei Paarung mit einem Defektträger 50 % der direkten Nachkommen erkranken. Bei der PDE wird dennoch eine weitere Triggerung vermutet und Fremd-DNA angesprochen.

Enezphalitiden treten relativ häufig auf und nur in den seltensten Fällen handelt es sich um PDE, die meisten dieser Erkrankungen sind rein infektiöser Natur und behandelbar.

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DCM Dilatative Cardiomyopathie

Darunter versteht man eine Erkrankung des Herzmuskels, wobei der Herzmuskel zunehmend hypertrophiert und diese Erkrankung daher mit einer Fehlfunktion des Herzens einhergeht. Die DCM ist ebenfalls ein auf den Mitochondrien kodierter Gendefekt der Zellatmung. Die dilatative Kardiomyopathie gehört zu den Mitochondriopathien der MELAS-Erkrankung. Der Begriff Melas stellt eine Zusammenfassung der mitochondrial getriggerten Defekte und steht für M itochondrial E ncephalomyopathie (Hirn / Muskelerkrankung), L actatacidose (Milchsäureüberladung) und S chlaganfall.

Als Ursache ist bisher ein Defektgen, das Transfer-Ribonukleinsäure kodiert, gefunden worden. Die Länge reifer tRNAs umfaßt 73 bis 95 Nukleotide. Die Nukleotide sind die Grundbausteine der Nukleinsäuren DNA und RNA und stellen Moleküle mit einem Phopshat-, einem Basen- und einem Zuckerbestandteil dar. Die Transfer-RNA überträgt die richtige Aminosäure auf das entsprechende Codon. Das Codon ist ein Basentriplett der Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA). Und hier läuft nach neuestem Forschungsstand der Codierungsfehler ab. Zusammenfassend darf ich diesen Defekt als MELAS-Mutation bezeichnen.

Die DCM ist eine myokardiale Erkrankung bei der eine oder beide Herzkammern erweitert sind. Hier ist allerdings zwischen der infektiösen, bzw. post-infektiösen Hypertrophie der Ventrikel und der primären, kongenitalen Form zu unterscheiden. Der Nachweis gelingt nur mittels feinstruktureller Untersuchungen des betroffenen Gewebes. Da es sich hiebei um eine Dilatation des Herzmuskels handelt, kann nur aus diesem post mortem Gewebe entnommen werden und anhand molekulargenetischer Untersuchungen der Defekt in der mitochondrialen DNA nachgewiesen werden. Nicht jede DCM ist erblicher Natur, ca. 50 % dieser myokardialen Erkrankungen werden dominant vererbt, mit variabler Penetranz auf Grund der Heteroplasmie der mitochondrialen und nukleären DNA.

Die Symptome der Erkrankung zeigen sich in einer Verminderung der systolischen Auswurfleistung, die sich mit zunehmender Vergrößerung des Herzmuskels verschlechtert. Bei der mitochondrialen DCM hängt der Verlauf der Erkrankung vom Grad der Heteroplasmie ab. Plötzliche Todesfälle bei jungen Hunden bis zu 2 Jahren sind nicht selten. In der Regel aber zeigen Probanten auf Grund fortschreitender Herz-Insuffizienz verminderte Leistungsfähigkeit, junge Hunde spielen eher weniger, wirken sehr brav, sind weniger unternehmungsfreudig, weniger frohwüchsig, zeigen mit Fortschritt der Erkrankung zunehmenden Leistungsabfall, rasche Ermüdbarkeit bis Apathie. Eine Therapie gelingt am ehesten mit ACE-Hemmern und spezifischen Herztherapeutika. Die Erkrankung ist nicht heilbar, kann jedoch, außer in schweren Fällen, über Jahre gut behandelt werden.

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Myelitis u. Nervendegeneration

Bei den Myelitiden sind mir derzeit noch keine umfassenden, molekulargenetischen Untersuchungen bezüglich eines Markers bekannt. Die Erblichkeit hängt, wie bei allen Oxphos-Erkrankungen von der Heteroplasmie ab und der Defekt der Zellatmung wird ebenfalls, wie alle Mitochondriopathien dominant mit variabler Penetranz vererbt.

Bei der Myeltits (Entzündung des Rückenmarkes) zeigt der Hund in der Regel zuerst Schmerzhaftigkeit, erschwerten Gang bis Schonung einer oder mehrerer Gliedmaßen bis Lähmung. Im Zuge einer Myelitis kann es zur Degeneration einzelner Nerven bzw. ganzer Nervenbahnen und bleibender Lähmung kommen.

Unterscheidungsformen der Myelitiden :

Unter den Myelitiden ist eine anamnestische Abgrenzung hinsichtlich einer Behandlung und deren Aussicht auf Erfolg erforderlich. Myelitiden können aufgrund verschiedener Ursachen entstehen :

Impfungen können eine Autoimmunreaktion auslösen, in deren Folge Auto-Antikörper die eigenen Nervenzellen des Rückenmarks zerstören. Eine Myelitis kann post infektionem entstehen, wobei wiederum eine Antigen-Antikörperreaktion die Zerstörung der Nerven bedingt.

Bei der Metastasischen Myelitis kommt es zur Erregereinschwemmung über die Blutbahn in das Rückenmark, besonders induziert bei Septikämien und Endokarditis. Bestimmte Streptokokken spielen hier eine äußerst bedeutsame Rolle, wobei der Erreger über die Maulschleimhaut aufgenommen die Lunge besiedelt und über die Lunge wiederum in die Blutbahn gerät. Dort löst er eine Septikämie aus, die unbehandelt ohnedies auf Grund der ß-Toxine sehr bald zum Tode führt, bei verschleppter oder falsch dosierter Antibiose allerdings meist klassisch über die Blutbahn in das Liqour gelangt und das Zentralnervensystem flutet. Zu Beginn dieser Metastasischen Myelitis sind die Entzündungswerte in der klinischen Chemie auffällig. Oft liegen hier nicht lediglich Entzündungen im Rückenmark vor, sondern ebenfalls im Gehirn. An eine überstandene Streptokokkenmyelitis schließt sich oft eine Autoimmunreaktion an, da dieses Bakterium über sehr spezielle Enzyme verfügt, die das Immunsystem des Probanden irritieren und zu einer Fehlsteuerung der körpereigenen Immunologie führen, sodaß Auto-Antikörper eine Nekrose ganzer Nervenbahnen einleiten. Dieser Prozess schreiten meist langsam voran und kann nur im Frühstadium mittels Prednisolon in der korrekter Dosierung gestoppt werden. Weitere bakterielle Myelitiden sind die Meningomyelitis, wobei Meningokokken das Rückenmark infizieren, Borrelien-Myelitis, Myelitis transversa, wobei die bakterielle Entzündung transversal, also dem Rückenmark quer verlaufend, lokalisiert ist und meist zur Querschnittslähmung führt, die Myelitis Lues, wobei der Syphiliserreger Treponema Pallidium (ein Spirochäte) das ZNS befällt und der über Ostimporte zunehmend an Bedeutung gewinnen wird, da Proteus mirabilis, ebenfalls ein Geschlechtstripper unser Land über den Hundehandel geflutet hat, sowie Toxoplasmen, wenn der Organismus durch eine Zweitinfektion geschwächt wird, bzw. wenn ein mit Toxoplasmen infizierter Hund immunsuppressiven Behandlungen zugeführt wird. Unter den Viren haben vorranging der Tollwut- und der Staupeerreger Einfluß auf das Zentralnervensystem, wobei eine Staupe in Kombination mit Toxoplasmen sehr oft schnell letal endet bzw. zu irreversiblen Folgeschäden, hier oft Degenerationen im ZNS, führt.

Zu erwähnen ist hier ebenfalls die traumatische Myelitis, bei der es unfallscausal zu Ergüssen und Blutungen im Rückenmark kommt, sowie auch Tumore eine immunologische, negative Reaktion auf die Nervenzellen auslösen können, wobei allerdings der Tumor meist durch seine raumfordernde Präsens ohnedies mehr Bedeutung einnimmt und in der Diagnostik am ehesten erkannt wird.

Des weiteren wären hier auch noch Infarkte des Rückenmarks abzugrenzen, die im Zuge meist von Embolien auftreten können und die Degeneration der Nerven bedingen.

Bei der erblichen, mitochondrialen Myelitis stehen verschiedene Formen in Diskussion. Degenerative Veränderungen des Rückenmarks können bei Welpen auftreten und zeigen diese vorerst eine Schwäche des Gangwerkes, meist der Hinterhand. Später beginnen diese Welpen zu taumeln, fallen oft um, bzw. von einer Seite zur anderen, zeigen sehr verzögerte Reflexe. Die Erkrankung ist, wie bei allen Oxphos-Erkrankungen progressiv und nicht heilbar. Die Geschwindigkeit des Kankheitsverlaufes hängt wiederum von der Anzahl der Defektgene im mitochondrialen Genom, sowie der Mutationen im nukleären Erbgut, also der Heteroplasmie, ab. Spätestens im Alter von 3 Jahren sind betroffene Tiere an der Hinterhand vollständig gelähmt. Diese Erkrankung ist nicht behandelbar und die rechtzeitige Euthanasie der Merkmalträger sollte alsbald erwogen werden. Auffällig wurden hier Mopswelpen aus Osteuropa bzw. deren Nachzuchten. Des weiteren steht eine Myelitis mit Nervendegeneration älterer Hunde, mit Erstmanifestation ca. ab dem 7. Lebensjahr, in mitochondriophatischer Diskussion, wobei natürlich zuvor arthrotische Veränderungen an der Wirbelsäule, sowie Discusprolapse abzugrenzen sind. Es handelt sich hiebei um einen einschleichenden, wiederum progressiven, Prozess der langsam zur vollständigen Paralyse der Hinterhand führt. Eine Therapie ist bis dato nicht bekannt.

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Mitochondriale Myopathie

Zu den Myopathien zählen viele, verschiedene Erkrankungsformen der Muskulatur und es ist zwischen unfallscausalen, infektiösen, sekundär erworbenen und primär congenitalen zu unterscheiden.

Die Myositis Traumatica ist lokal begrenzt und auf Grund einer Verletzung entstanden. Die Verletzung kann direkt an der betroffenen Muskelpartie erfolgt sein, sie kann aber auch von einer Verletzung des ZNS herrühren und durch gestörte oder verzögerte Reizleitung verursacht werden.

Zu den Myopathien infektiöser Natur gehört eine große Anzahl von Myositiden, wie Myositis Lues, Streptokokken-Myositis, Toxoplasmose-Myositis, um nur einige, je nach Bakterienstamm bzw. Virus zu nennen. Die Myositis infectiosa ist meist eine sehr akute Form der Muskelentzündung mit rasch eintretender Lähmung der betroffenen Region, akuter Dystrophie und Umbau des betroffenen Muskels in Bindegewebe.

Muskelentzündungen können auch durch Zugluft und Unterkühlungen beim Hund entstehen. Myotitiden sind durch allgemeine Schwäche, Störungen in der Bewegung, Schwellungen der betroffenen Muskelpartien oder Atrophie gekennzeichnet. Im Verdachtsfalle gibt hier vorerst nur die Blutuntersuchung die entscheidende Diagnose. Bei Vorliegen einer Myositis sind meist die Aldolase- und CPK-werte erhöht. Diese beiden Werte sind Enzyme, die auf die Muskulatur exakt hinweisen.

Zu den erblichen Myopathien gehören :

MYOSITIS EOSINOPHILICA :
Der Patient wird hier meist mit stark geschwollenen Kaumuskeln und einem fuchs-schädel-ähnlichem Aussehen vorgestellt, die Entzündung ist hoch schmerzhaft und mit Lähmung der Kiefermuskulatur verbunden. In fortgeschrittenen Fällen kann der Hund keine Nahrung und keine Flüssigkeit mehr aufnehmen und muß intravenös versorgt werden. In Narkose gelingt eine Dehnung der Kiefermuskulatur und Einführung der Magensonde. Nach sofortiger Prednisolontherapie erhält die Muskulatur wieder ihre Leistungsfähigkeit zurück. In der klinischen Chemie bestätigt die Eosinophilie, die auffallende Erhöhung der eosinophilen Leukozyten, die Verdachtsdiagnose. Der Patient muß lebenslang auf Prednisolon eingestellt werden. Da dennoch allmählich eine Muskelatrophie ausgebildet wird, der Muskel dabei in funktionsloses Bindegewebe umgebaut wird, hat der Patient keine sehr hohe Lebenserwartung. Trotz Therapie muß mit einer Euthanasie in ca. 2 Jahren ab Krankheitsausbruch gerechnet werden.

MYASTHENIA GRAVIS :
gehört zu den myasthenen Syndromen und stellt eine Autoimmunerkrankung dar. Durch Autoantikörper kommt es zu neurologischen Störungen der Reizleitung an der Skelettmuskulatur. Durch die verzögerte Reizleitung tritt eine leistungsabhängige Muskelschwäche ein, die sich jeweils nach Phasen der Erholung kurzfristig wieder gibt. Hier zeichnet unter anderen auslösenden Faktoren auch der Thymus, ein Organ des lymphatischen Systems und für die Produktion der T-Lymphozyten primär verantwortlich, eine herausragende Rolle ab. Die im Knochenmark gebildeten, noch unreifen Lymphozyten gelangen über die Blutbahn in den Thymus und dort zur Reife. Auf diesem Wege werden T-Lymphozyten, die gegen eigene Körperzellen gerichtet sind, aussortiert und erfahren einen programmierten Zelltod, die Apoptose.

Hier möchte ich zur Unterscheidung die drei verschiedenen Arten des Zelltodes erklären :
Die NEKROSE ist der Tod der eigenen Körperzellen, der Gewebezellen und meist eine Folge von Infektionen, bzw. Vergiftungen des betroffenen Gewebes oder Gewebezellen können auch von der körpereigenen Immunabwehr zerstört werden.
Unter NEUTOSE bezeichnet man den Tod von Bakterien.
Die APOPTOSE ist der programmierte Zelltod und stellt meist ein Ausleseverfahren des Immunsystemes dar, wobei fehlprogrammierte Immunzellen einem Selbstmordprogramm unterzogen werden, also einem programmierten Zelltod zugeführt werden.

Bei der Myastenia Gravis wird im Prozess der Apoptose derzeit ein Codierungsfehler vermutet, sodaß defekte Immunzellen überleben können und eigene Körperzellen zerstören und somit einer Nekrose zuführen. Der Thymus bildet sich mit Einsetzen der Pubertät zurück, da in der Milz und in den Lymphknoten ein lebenslanges Reservoir angelegt wird.
Weitere Forschungsarbeiten sprechen derzeit auch für Defekte im Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper und im Muskelspezifischen Rezeptor-Tyrosinkinase-Antikörper. Die Behandlung spricht sehr gut auf Cholinesterasehemmer an. Die Krankheitssymptome zeichnen hienach einen raschen Rückgang an und der Patient erholt sich meist vollkommen. Cholinesterasehemmer können im Verdachtsfalle auf Myastenia auch zur Diagnostik herangezogen werden. Zeigt der Patient baldige Besserung, kann man von der Myastenia Gravis ausgehen.

MYOTONE DYSTROPHIE :
Unter den mitochondrialen Myopathien stehen die Myotone Dystrophie des Types 1 und des Types 2 in Diskussion.
MYOTONE DYSTROPHIE TYP 1 :
Wie alle Mitochondriopathien ist der Erbgang autosomal dominant mit variabler Penetranz je nach dem Grad der Heteroplasmie. Der Auslöser ist ein Defekt auf dem Chromosom 19 - CTG. Bei der myotonen Muskeldegeneration handelt es sich um eine generalisierte Muskeldystrophie, die auch den Herzmuskel betrifft und daher in der Regel zum Herzversagen führt. Bei dem Typ 1 handelt es sich um eine juvenile Form der mitochondrialen Muskelerkrankung, die aggressiv und akut verläuft. Merkmalträger sind zartwüchsig, schwächlich, sehr infektionsanfällig, zeigen erhebliche Gangstörungen, wie taumelnder, torkelnder Gang, Hinfälligkeit von einer Seite auf die andere, zunehmenden Leistungsabfall des Herzens, es können Schluckbeschwerden hinzutreten, da der Ösophagus meist in die Pathogenese eingebunden ist und es bei dieser Erkrankung auch zu einer Ösophagusdilatation bzw. zu einem Megaösophagus kommen kann. Die Junghunde können ebenfalls unter zunehmender Atemnot leiden, die sich einserseits durch die Herzinsuffizienz ein Lungenödem entwickelt, andererseits durch eine beginnende Lähmung der Zwerchfellmuskulatur die Atmungsleistung erheblich eingeschränkt wird. Merkmalträger sollten einer baldigen Euthanasie zugeführt werden, da die prognostischen Aussichten mit erheblichen Qualen verbunden sind und immer infaust.
MYOTONE DYSTROPHIE TYP 2 :
Diese mitochondriale Muskeldegeneration manifestiert sich erst im adulten bzw. fortgeschrittenen Alter und verläuft milder als der Typ 1 und wesentlich weniger akut. Hier wurde ein verantwortlich zeichnender Defekt im ZNF9-Gen vorgefunden. Diese Oxphos-Erkrankung zeichnet sich durch Leistungsabfall, Muskelschwäche, Gangwerkstörungen und leichte Ermüdbarkeit ab. Daneben werden Herzrythmusstörungen, Linsentrübung und Hodenatrophie vorgefunden. Auch diese Erkrankung ist nicht sanierbar, mit den entsprechenden Medikationen kann die Kankheit jedoch stark im Fortschritt verzögert werden und eine Lebensqualität wieder hergestellt werden. Zur exakten Diagnostik wären hier auch Muselbiopsie und feinstrukturelle Untersuchungen angezeigt. Molekulardiagnostisch zeichnen sich die Gendefekte im mitochondrialen Genom der Mitochondrien des betroffenen Muskelgewebes ab. Auch diese Erkrankung wird autosomal dominant vererbt und der Grad der Heteroplasmie bestimmt auch die Geschwindigkeit des Kankheitsverlaufes, bzw. das adulte Alter der Erstmanifestation.

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Diabetes Mellitus

ENDOKRINOLOGIE - DIABETES

Diabetes Mellitus ist eine chronische Stoffwechselstörung, die vor allem die Leber, die Muskulatur und das Fettgewebe betrifft. Endogenes Insolin wird in zu geringen Mengen produziert bzw. freigegeben. Durch die verminderte Glukosetoleranz kommt es zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie) und zur Glucosuri. Unter Glucosurie versteht man die Ausscheidung von Traubenzucker über den Harn durch die Nieren, wenn die tululäre Rückresorptionskapazität der Nieren überschritten wird. Beim Hund liegt meist der manifeste Diabetes Mellitus vor und hiebei unterscheidet man zwischen dem unkomplizierten und dem komplizierten, ketoazidotischen Diabetes. Die Ketoazidose ist eine Form der metabolischen Azidose unter der man eine Übersäuerung des Blutes und des Körpers versteht. Bei dieser Erkrankung des Intermediärstoffwechsels (bei diesem werden Metabolite - geringe Stoffwechselprodukte - ineinander umgewandelt) kann Glucose nicht verwertet werden, da die Transportwege für Glucose in die Muskel- und Fettzellen blockiert sind. Gleichzeitig kommt es in der Leber zur verstärkten Glycogenolyse (Glycogenabbau). Damit der Energiebedarf dennoch gedeckt bleibt, kommt es zur Gluconeogenese (zur Traubenzuckersynthese) und damit zum Anstieg des Blutzuckerspiegels. Wird die Nierenschwelle hiebei überschritten, kommt es zur Glucosurie. Dies führt zum Defizit an Kalorien und dadurch zur Polyphagie (krankhaft gesteigerten Nahrungsaufnahme). Der Energiebedarf kann nicht mehr durch Glucose ausreichend gedeckt werden und daher kommt es zum Abbau von Fetten und in der Folge zur erhöhten Konzentration an Fettsäuren. Durch diesen nun gestörten Fettstoffwechsel fallen vermehrt Ketonkörper an und des entwickelt sich eine Ketoazidose, eine Übersäuerung des Blutes und des Körpers. Der vorerst kompensierte Diabetes geht somit in einen dekompensierten, ketoazidotischen Diabetes Mellitus über und bei Fortschritt in das Hyperglykämische Koma. In diese Stoffwechselerkrankung ist ebenfalls der Eiweißstoffwechsel eingebunden und nach der katabolen Seite verschoben. Die Eiweißsynthese ist gehemmt und der Proteinabbau verstärkt. Die bei der Gluconeogenese verstärkt anfallenden Aminosäuren werden in der Leber abgebaut und somit nimmt der Rest-Stickstoffgehalt zu.

Die Symptome des Diabetes Mellitus zeigen sich, wie folgt : Der Ernährungszustand des betroffenen Hundes wirkt vorerst völlig normal, oder der Hund kann auch übergewichtig sein. Aufgrund der erhöhten Glucoseausscheidung über den Harn kommt es zu einem hohen Verlust an Kalorien und der Hund entwickelt einen auffälligen Hunger. Trotz der gesteigerten nutritiven Aufnahme zeigen sich Muskelschwäche, rasche Ermüdbarkeit und es kommt allmählich zur Abmagerung des Tieres. Der Blutzuckerspiegel erhöht sich trastisch und es kommt zur Ketoazidose - zur Übersäuerung des Blutes. Betroffene Tiere zeigen in der Folge Inappetenz (Nahrungsverweigerung), zeigen Apathie und abgeschwächte Reflexe der Extremitäten, wobei beim Diabetes Mellitus des Hundes Krämpfe nicht gezeigt werden, jedoch der Allgemeinzustand ist sichtlich verschlechtert. Eine chronische Pankreatitis begleitet oft das Symptombild. Es kommt zum Vomitus, wodurch zusätzich Flüssigkeit und Elektrolyte verstärkt verloren gehen und eine Exsikkose unweigerlich bedingt wird. Der unbehandelte Diabetes des Hundes endet im Koma Diabeticum. Diagnostisch wird die Blutzuckerbestimmung des Harnes herangezogen, wobei auch auf Ketonkörper zu achten ist. Zu beachten ist hiebei, daß bei Morbus Cushing ebenfalls der Blutzucker im Harn erhöht ist und daher zur Abgrenzung, da beide Erkrankungen einer unterschiedlichen Therapie bedürfen, eine Blutuntersuchung erforderlich ist. In der klinischen Chemie weist eine Lymphopenie (Unterzahl an Lymphozyten) und Eosinopenie (Verringerung der Eosinophilen Leukos) auf M. Cushing hin. Mittels Dexamethason und ACTH-Hemmtest gelingt die diagnostische Absicherung.

Zu den Folgeerkrankungen des Diabetes Mellitus zählen : Lebervergrößerung und Leberverfettung, Nierenverfettung, Niereninsuffiziens, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, geschwürige und eitrige Hautentzündungen, Entzündungen der Blase, der Harnwege und der Schleimhäute des Urogenitaltraktes, das Haarkleid ist gestört, der Haarausfall vermehrt und es kommt zu kahlen Stellen. Nach korrekter therapheutischer Einstellung des Diabetes erholt sich das Haarkleid, allerdings schließt oft ein irreversibler Katarakt manchmal erst nach Therapiebeginn, oft zuvor, an. Bei der korrekten Einstellung des Diabetes-Patienten lassen sich noch Spuren von Glucose im Harn nachweisen.

Der Diabetes Mellitus wird autosomal dominant vererbt mit variabler Penetranz aufgrund der Heteroplasmie der mitochondrialen, und chromosomalen Genmutationen.

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weitere Oxphos-Erkrankungen

Nach neuen Forschungsergebnissen zählen unten angeführte Mitochondriopathien ebenfalls zu den Oxphos-Krankheiten :

RETINITIS PIGMENTOSA - RP (Netzhautdegeneration) :
wird gesondert unter Augenheilkunde abgehandelt;

LEBERINSUFFIZIENS :
wird unter Endokrinologie abgehandelt;

EXOGENE PANKREASINSUFFIZIENS :
wird unter Endokrinologie abgehandelt;

Epilepsie - page under construction;

KLEINWUCHS :
wird unter Endokrinologie abgehandelt;

MALABSORPTION :
bezüglich Mitochondriopathien nehmen vorerst Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn eine primäre Stellung ein. Bei Morbus Crohn wird allerdings nach neuester Forschung als Auslöser ein Bakterium mit der Bezeichnung MAP diskutiert, da ausnahmslos Probanden an Morbus Crohn erkranken, die dieses Bakterium aufweisen. Es kann sich hier möglicherweise um einen mitochondrialen Defekt handeln, der als Auslöser die Infektion mit diesem bestimmten Bakterium benötigt. Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn werden unter IBD (Zusammenfassung aller chronisch, entzündlichen Magen-Darm-Erkrankungen, die natürlich nicht alle congenitaler Natur sind) abgehandelt


Diagnostik - Therapie

Das mitochondriale Genom ist vollkommen eigenständig und arbeitet absolut unabhängig vom chromosomalen Genom des Nukleus der Zelle. Die Forschungsarbeiten der Molekularmedizin erbrachten jüngst revolutionäre Erkenntnisse bezüglich der Vererbung von Eigenschaften und daraus auch zum Teil resultierenden Erkrankungen des Organismus. Nicht nur die Gene der nukleären Chromosome, wie bisher bekannt, spielen in der Vererbung die ausschlaggebende Rolle, sondern das von den chromosomalen Genen vollkommen unabhängige Genom der Mitochondrien nimmt eine bedeutende Stellung in der Vererbung von Mitochondriopathien (Erkrankungen, die auf Grund von Defekten der Zellatmung entstehen) ein.

Bei Verdacht auf Vorliegen einer mitochondrialen Myopathie ist die Bestimmung des Lactat-Wertes (der Milchsäure) im Blut aussagekräftig. Wird nach einer Ruhephase oder nur leichter Belastung ein pathologisch veränderter Wert im Blut festgestellt, weist dies auf eine Störung der mitochondrialen Zellatmung hin. Ein noch effizienterer Nachweis gelingt anhand einer Biopsie aus dem betroffenen Muskelgewebe, dies ist allerdings nur unter Sedierung möglich. Bereits unter dem Lichtmikroskop - Auflösung bis 2000-fach - lassen sich veränderte Mitochondrien bzw. bei niedrigerer Auflösung, Fettablagerungen in den Zellen sehr gut erkennen. Bei Verdacht auf andere Mitochondriopathien müßte das Material direkt aus dem betroffenen Organ entnommen und auf die entsprechenden feinstrukturellen Veränderungen untersucht werden. Auch hier würden Veränderungen in den Mitochondrien und Fettablagerungen einen Verdacht erhärten.

AUS DER NEUESTEN FORSCHUNG :

Das Molekül ATP ist ausschlaggebend für die funtkionelle Aufrechterhaltung der Zelle. Ohne ausreichende Energiebereitstellung sterben Körperzellen unweigerlich. ATP ist die Abkürzung für Adenosintriphosphat und ATP stellt ein äußerst energiereiches Molekül dar, das von den Mitochondrien gebildet wird. Bei den Mitochondriopathien kann ATP auf Grund mitochondrialer Defektgene nicht mehr bzw. nicht mehr ausreichend gebildet werden und die betroffene Zelle stirbt. Bis auf einige juvenile, sehr aggressive Krankheitsformen der Atmungskette der Zellen zeigen mitochondriale Erkrankungen einen eher einschleichenden Charakter und verlaufen relativ langsam bzw. mit fortschreitendem Alter des Probanden. Man hat jüngst ein Medikament erprobt -

UBICHINON Q 10

das erstmals eine wirklich vielversprechende Wirkung bei einigen Mitochondriopathien zeigt. Mit dieser Medikation funktioniert eine Zelle erstaunlicherweise ohne mitochondrialer DNA. Ubichinon bildet hier eine Brückenfunktion, also eine ausreichende Engergiebereitstellung, sodaß die Zelle wieder in der Lage ist, ATP zu synthetisieren. Eine sehr gute Wirkung mit entsprechender Verzögerung der Pathogenese zeigt sich vor allem bei Enzephalomyopathien. Beim Hund ist aber eine exakte und frühzeitig erfolgte Diagnostik unabdingbar für einen allfälligen Behandlungserfolg. Wie weit Ubichinon auch bei den vielen anderen mitochondrialen Erkrankungen einen wertvollen Behandlungserfolg zeigt, ist mir beim Hund bis dato noch nicht bekannt, werde allerdings mir zukommendes Wissen laufend ergänzen.

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